In visita all’ IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”

Approfondimenti, In Evidenza

Siete mai stati a visitare un Istituto di ricerca biomedica, i suoi laboratori e stabulari? Io ci sono stata alcuni giorni fa su invito del Dr. Giuliano Grignaschi, responsabile dell’Animal Care Unit dell’Istituto Mario Negri di Milano.

Navigando in internet ho constatato che il più delle volte l’informazione su queste tematiche è scorretta, spesso le immagini sono false e gli articoli poco attendibili. Il termine “vivisezione” è usato a sproposito, non è una pratica in uso e genera molta disinformazione, quindi,  quale modo migliore per farsi un’idea di cosa significhi Sperimentazione Animale e capire da vicino il lavoro quotidiano di tanti ricercatori, se non quello di entrare nel loro mondo? L’Istituto “Mario Negri”, non è un luogo inaccessibile, nulla di segreto e qualunque persona comune può farvi visita, basta richiederlo.

L’Istituto Mario Negri è una fondazione non profit che opera nel campo della ricerca biomedica, attivo dal 1963 con lo scopo fondamentale di contribuire alla difesa della salute e della vita umana. Per raggiungere questo risultato occorre studiare e approfondire la conoscenza dei meccanismi di funzionamento degli organismi viventi, trovare risposte sui perché insorgono le malattie, dal livello molecolare fino all’uomo, per giungere all’obiettivo finale: la messa a punto di nuovi farmaci o migliorarne l’efficacia per quelli già in uso. Dopo oltre 40 anni di attività, nel 2007 l’Istituto si è trasferito in una nuova sede, molto più grande (25000 mq) e dotata di strutture tecnologiche avanzate. Si trova sempre a Milano, nel quartiere della Bovisa.
Fondatore e Direttore dell’Istituto è il Prof. Silvio Garattini, Perito Chimico, Dottore in Medicina, Libero Docente in Chemioterapia e Farmacologia.
L’Istituto Mario Negri è all’avanguardia nella ricerca di metodi complementari per ridurre l’impiego di animali da laboratorio, come spiega il Prof. Garattini in questo articolo:

Ad oggi sono stati fatti passi significativi in quella direzione. Gli animali utilizzati ogni anno nel nostro stabulario sono passati dagli oltre 120.000 di qualche decennio fa, a meno di 15.000. Noi siamo determinati a sostenere lo sviluppo di questo ambito di ricerca, al fine di ridurre ulteriormente il numero di animali utilizzati nei singoli progetti di ricerca. Al momento, tuttavia, non esistono metodi alternativi, al computer o con le cellule, nella ricerca di nuove terapie, capaci di dare le risposte di efficacia e di sicurezza che il modello animale, pur nei suoi limiti, è in grado di assicurare.

Nel piano sotterraneo, adibito ai laboratori e agli stabulari, tutto viene rigorosamente

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controllato, l’obiettivo più importante è il benessere e la salute degli animali. Si tratta di topi e ratti, in tutto circa 15000 cavie. Tutto è finalizzato al loro benessere. Molto spesso, il confronto tra animalisti e ricercatori verte sull’aspetto economico della SA, non ci si rende conto dei costi che un laboratorio deve sostenere per garantire il benessere degli animali. I metodi alternativi non consentono di portare a termine una ricerca senza l’uso del modello animale. Se un ricercatore può risparmiare un animale, lo fa, non solo per ragioni etiche ma anche economiche. Come mi spiega il Dr. Grignaschi: gli animali hanno assistenza 365 giorni all’anno e sono garantite loro le migliori condizioni ambientali possibili: temperatura costante (22+/-2°C), umidità controllata (55 +/- 10%), cibo e acqua sempre freschi, controllo veterinario costante. Per garantire tutto questo è necessario uno sforzo economico importante sia in termini di personale (formato, aggiornato e sempre presente) che di attrezzature; solo per mantenere le condizioni ambientali, ad esempio, pur adottando tutte le migliori strategie (come realizzare lo stabulario nei sotterranei per avere maggiore stabilità della temperatura) si spendono ogni mese circa 10 € per metro quadrato di energia elettrica. Per uno stabulario come il nostro, che si estende su una superficie di circa 3000 metri quadrati, ogni mese si consumano circa 30.000 € di corrente elettrica, SOLO per mantenere le corrette condizioni ambientali. Tutto il personale deve essere formato e costantemente aggiornato per poter garantire la migliore assistenza possibile agli animali; il personale dell’organismo Preposto al

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Benessere degli animali vigila sulla corretta applicazione di tutte le normative e di tutte le procedure.

Prima di accedere allo stabulario devo seguire  una specifica procedura di vestizione; l’accesso è consentito solo con camice monouso, guanti, maschera, cuffia e soprascarpe, che dovranno essere indossati nello spogliatoio dopo un accurato lavaggio delle mani, poi si entra in una cabina dove ci si sottopone alla doccia d’aria. Questo, sempre per proteggere la salute degli animali da eventuali agenti patogeni che potrei introdurre dall’esterno. Ho visitato i laboratori di Neuroscienze dove sono ricoverati dei ratti per lo studio della SLA. Nel laboratorio di Oncologia si trovano i topi nudi, piccoli topini rosa senza pelo con orecchie incredibili. Ho visitato le sale operatorie che sono due, complete di tutte le strumentazioni come potrebbe essere una sala operatoria di un nostro ospedale. Laboratori di Ecografia Cardiaca, TAC e RMN, con macchinari dal costo molto alto.
Il Dr. Grignaschi è stato molto disponibile, una persona molto attenta al proprio lavoro, con una passione e un impegno che trasmette nelle sue parole che riporto di seguito:

Nel nostro istituto si lavora con modelli animali principalmente sulla neurodegenerazione, sull’oncologia e sull’infarto. Per lo studio dei diversi problemi neurodegenerativi (SLA, Alzheimer, Ictus, Epilessia, etc), l’animale viene usato come modello di specifici meccanismi che possono svolgere un ruolo importante nella malattia, grazie ai risultati ottenuti nel modello si cerca poi di dare indicazioni utili nell’uomo. Nella SLA ad esempio (una malattia rara), tramite l’utilizzo di topi con la stessa mutazione genetica che causa la patologia nell’uomo, si cerca di capire quale meccanismo porti alla morte i neuroni di moto; ad oggi infatti ancora non è stato possibile capire il motivo per cui sopravvenga la progressiva degenerazione di questi neuroni, rendendo impossibile l’individuazione di una terapia davvero efficace. Grazie all’utilizzo del modello animale però si è potuto stabilire che la SLA è una malattia multifattoriale (dovuta cioè all’interazione di diverse popolazioni cellulari oltre ai neuroni) e si spera di poter presto chiarire i meccanismi coinvolti .

I topi definiti “nudi” sono animali portatori di una mutazione genetica spontanea che causa un non corretto funzionamento di una parte del timo, l’organo responsabile della produzione dei linfo

Topo nudo
Topo nudo

citi T e quindi, una ridotta risposta immunitaria. Caratteristiche secondarie di questa mutazione sono l’assenza di pelo e di capezzoli nelle femmine (che quindi non sono in grado di allattare i piccoli). Questi animali sono particolarmente utili nella ricerca in campo oncologico perché essendo immunocompromessi, non presentano rigetto quando trapiantati con tumore umano; il tumore trapiantato, quindi, potrà essere studiato e in particolare, potrà essere studiato come questo risponde ai trattamenti farmacologici. Negli ultimi anni, grazie a questo modello, si è anche potuta percorrere la strada della terapia “personalizzata”: la massa tumorale, prelevata dal paziente e divisa in tanti piccoli pezzi, viene trapiantata nel topo dove si può studiare quale farmaco sia più efficace nel ridurne la crescita per poi utilizzarlo nel paziente. Le procedure chirurgiche sono molto standardizzate e prevedono precisi protocolli di anestesia, analgesia e profilassi antibiotica; tutto avviene in maniera paragonabile alla chirurgia umana  I costi sono elevatissimi: gli studi nel modello animale sono i più costosi tra quelli relativi alla ricerca di base. I dispositivi per la diagnostica sono studiati appositamente per la specie animale di interesse ed essendo molto specifici hanno generalmente dei costi molto più elevati di quelli utilizzati nell’uomo. Una macchina per la risonanza magnetica nucleare nel topo, ad esempio, arriva tranquillamente a costare più del doppio di quella ad uso umano, nell’ordine degli 1.5 milioni di €.

Possiamo quindi avere un’idea di quanto costi la ricerca,  quanto possa costare un esperimento e lo sforzo economico impiegato nella tutela dell’animale. Comprendere quali siano i danni causati da eventi esterni sconsiderati, che manderebbero all’aria investimenti importanti, sia economici che di ricerca.

Rosa Contino

95 comments

  • Gentile Manuela, il problema dell’ottenimento di materiale post-mortem è davvero al di fuori delle mie competenze/possibilità e credo di dire veramente una banalità nell’affermare che non sorge sicuramente dall’ambiente scientifico ma piuttosto da quello religioso. Devo dire però che ad esempio, per quello che riguarda le biopsie di campioni di masse tumorali, non mi risulta essere particolarmente difficile l’ottenimento ma, ripeto, non sono un esperto di questo campo quindi preferisco lasciare la parola a chi può essere più preciso di me. Di sicuro però anche i campioni post-mortem hanno delle limitazioni grandissime per tutta una serie di motivi (precedente utilizzo di molteplici farmaci, stato di conservazione etc) che li rendono a loro volta “problematici” anche se estremamente utili. Su questo punto comunque siamo allineati. Siamo anche perfettamente allineati anche sulla necessità di dover giungere ad una più rapida validazione di tutti quei metodi che si dimostrano più efficaci di quelli in uso per una serie di ottime ragioni: miglioramento della qualità della ricerca, riduzione dei costi etc.
    Per quanto riguarda la sua domanda sul separare nettamente risultati e finanziamenti, non credo sia sinceramente possibile poiché i risultati devono essere a disposizione di tutti, mentre per i finanziamenti concordo con lei. Cerco di spiegarmi meglio: non è possibile pensare che una scoperta relativa alla biologia di base (ad esempio) possa non essere messa a disposizione di tutti, indipendentemente da qualsiasi altra considerazione; allo stesso modo non è possibile pensare che in un ospedale possa essere necessario ricoverare pazienti in reparti dove si utilizzano procedure o farmaci mai testati nel modello animale e altri in reparti in cui si utilizzano. Quello che invece si potrebbe fare fin da subito è scrivere sulle confezioni dei farmaci “testato su animali” oppure “NON testato su animali” e osservare se e come cambiano le percentuali di vendita ma credo che non funzionerebbe nemmeno questo poiché, ad oggi, tutti i farmaci sono testati su animali (il principio attivo all’inizio del suo percorso autorizzativo sicuramente). Separare i finanziamenti è sicuramente più semplice: ognuno può fare donazioni a chi ritiene meritevole e, mi creda, oggi è molto maggiore quello che lo stato ci chiede sotto forma di tasse rispetto a quanto mette a disposizione nei bandi di ricerca.
    Per concludere: io sono disponibile a qualsiasi tipo di collaborazione (e già ne ho molte) per migliorare la qualità della nostra ricerca ma va abbandonato ogni fanatismo e ogni tentativo di voler imporre a tutti i costi la propria visione per aprirsi ad un dialogo che possa essere davvero costruttivo. Le citerò, solo ad esempio, il fatto che nell’ambito del corso di formazione obbligatorio per chiunque mi chieda di entrare a lavorare nella mia facility, ho tra i docenti la Dott.ssa Costanza Rovida che sicuramente conoscerà e che tiene una lezione sulle metodologie alternative. Ripeto: è solo un esempio di come io (e il mio istituto) siamo assolutamente aperti a tutto quello che può migliorare il livello della nostra ricerca e quindi dei nostri risultati.
    Al momento non ho (fortunatamente) in programma interventi a convegni ma sarò sicuramente a Torino il 27 ottobre ad assistere al dibattito; in ogni caso può contattarmi anche via mail e, se lo ritiene opportuno, venire a farci visita in istituto.

  • Alfredo, scusi, ma lei non conviene con me sul fatto che ogni modello abbia delle limitazioni? Le colture in 2D ne hanno ma nei concluding remarks di un articolo che lei cita (Breslin and O’Driscoll 2013) si legge: “3D cell culture is an evolving field and requires further research for its optimisation” e ancora “the best established 3D culture methods currently available produce avascular tumor models that partly mimic the architecture of in vivo tissues, but leave out the vascularisation aspect of tumoer development which is a hugely significant part of the true tumorigenesis”. Si tratta quindi di una tecnica ancora in evoluzione che tutti speriamo possa dare risultati ottimi in futuro ma per ora non può essere utilizzata in maniera massiccia. Sull’utilizzo di cellule umane o animali, la scelta è del ricercatore ed è sempre motivata scientificamente (a meno che non si voglia pensare a dei perfetti incompetenti che potendo scegliere cellule umane preferiscono quelle murine). In conclusione vorrei solo sottolineare il fatto che tutti miriamo ad ottenere i risultati migliori e più significativi possibili ma ogni giorno ci troviamo a dover affrontare problemi reali che non sempre collimano con i nostri desideri

  • Alfredo, argomento SLA. Come sempre potremmo citare lavori a favore e contro il modello animale tuttavia è evidente che anche questo modello, come tutti gli altri, ad oggi è stato fallimentare nel tentativo di trovare una terapia. Lei si concentra solo sul modello animale e non sembra considerare tutti gli altri approcci che sono stati utilizzati e questo non credo possa essere un comportamento costruttivo; di sicuro ancora la comunità scientifica non ha capito il meccanismo che porta alla morte i moroneuroni (nè umani nè murini) e davvero poco conta il fatto che la sopravvivenza di alcuni gruppi di topi sia stata aumentata del 15%: sono comunque tutti morti a causa della degenerazione dei loro motoneuroni. Io torno a chiederle: se lei ha la soluzione, perchè non la applica o non chiede a chi può farlo, di agire? Mi perdoni ma le sue, al contrario di quelle della Sig.ra Manuela, mi sembrano davvero solo critiche fini a se stesse, senza nessuna reale proposta alternativa. Il saltare la fase di valutazione nell’animale porterebbe a testare nell’uomo tutto, anche senza la minima indicazione, ma non aiuterebbe di certo a trovare più rapidamente una cura, anzi! Sicuramente risparmieremmo il sacrificio di molti animali ma, credo, avremmo sempre il dubbio di non aver fatto del nostro meglio.

  • Gentile Dr. Grignaschi, mi scuso nuovamente per la latitanza ma come al solito i problemi legati alla salute dei miei parenti mi portano via molto tempo.
    Sono molto contenta che mi abbia risposto e che siamo allineati sulla necessità di unirsi in battaglie comuni (in particolar modo la questione di una normativa che permetta/faciliti su ampia scala la donazione di materiale umano e dei corpi post mortem per la ricerca) .
    Certa di farle cosa gradita le copio delle campagne che entrambi, come letto dai suoi commenti, riteniamo utili e che lei, probabilmente più di me, potrà aiutare a rendere efficaci.
    Spero di poterle scrivere ancora qui, eventualmente mi permetterò di disturbarla sulla sua mail per continuare questa interessante ed arricchente discussione.
    —————————–

    X LA RICHIESTA DI UNA NORMATIVA PER DONARSI POST MORTEM:
    http://www.progettopenco.org

    https://secure.avaaz.org/it/petition/Presidente_del_Consiglio_e_Governo_in_carica_Ministro_della_Salute_Colmare_il_vuoto_legislativo_per_Donarsi_post_mortem_/?cBkMXgb

    ——————————–
    X CHIEDERE DI VELOCIZZARE LA VALIDAZIONE DEI METODI ALTERNATIVI:

    Indirizzo Mail: JRC-ECVAM-CONTACT@ec.europa.eu

    Testo standard:

    To EURL ECVAM,

    Considering that:
    a) Animal models have an extremely low predictivity, so much so that in 81% of the cases they fail to detect severe side effects of drugs and that 92% of drugs successfully tested on animals do not pass test on humans;
    b) this has severe consequences on human health: about 197,000 European citizens die each year from adverse effects of drugs; this happens even though high doses of the same drugs are administered to animals for long periods just in order to detect potential rare adverse effects;
    c) a non-predictive model can slow down or mislead medical research, leading thousands of people to an early death which could have been avoided had a better model been used.

    Predictive and effective methods of drug testing are a necessity in order to safeguard human health.

    Yet, considering that:
    a) there have been cases in which the use of animal models as the “gold standard” has hindered the appreciation of the real potential of alternative methods, or has even caused them to be rejected, while the same methods have later shown to be valid and reliable;
    b) the use of retrospective meta-analyses based on human data as a validation method could solve this problem.

    We ask that:
    1) The time for validation of an alternative method be reduced from ten years to one;
    2) The use of retrospective meta-analyses as the only criterion for validation be introduced, and the use of animal methods as the “gold standard” to which alternative methods should be compared be abolished;
    3) Human data be collected for use in this process of retrospective validation;
    4) Priority be given to methods which fall into the “replacement” category as opposed to “reduction” or “refinement”;
    5) Priority be given to methods whose action spans several experimental fields;
    6) Priority be given to methods which make exclusive use of human tissues and materials, and financing be restricted to these methods;
    Best regards,
    [Nome, Cognome]

  • Manuela, sono sinceramente dispiaciuto per i problemi di salute di cui mi parla. Non so se è al corrente del fatto che il nostro istituto fornisce un servizio assolutamente gratuito di informazione/consulenza a pazienti con malattie rare: se ne avesse necessità, non esisti a contattarci, anche solo per avere informazioni.
    Andrò sicuramente a veder i link che mi ha indicato.
    Mi permetto anche di rinnovarle l’invito non solo a scrivermi ogni volta che voglia scambiare qualche idea ma anche a venire a trovarci in istituto per vedere con i suoi occhi la nostra realtà.

  • Grazie Dottore, approfitto ancora di questo blog per chiederle aiuto e lo faccio qui poichè sono consapevole che può essere utile anche a molti lettori che aspirano alle stesse azioni attive..
    Ci stavamo chiedendo in famiglia come fare, se possibile, a donare noi stessi..sia post mortem che ora..per la ricerca..
    Spiego meglio il caso :
    1 donna 89 anni: Parkinson e una lieve ischemia cerebrale passata relativamente bene,ipertensione cronica;
    1 uomo 93 anni: Alzhaimer, depressione senile e una serie di ulteriori problemi sanitari di varia naura sarebbero disposti a donare illoro corpo post mortem ma non sanno chi contattare , come fare e cosa firmare.
    Inoltre in famiglia abbiamo anche diversi casi di cancro (mammella, tiroide,stomaco, apparato genitale) Sclerosi, 1 sindrome di Down, 1 caso di artrite reumatoide , 1 caso rene spugnoso e policistico e 1 caso di emicrania con aurea..pertanto vogliamo donare tesssuti e materiale genetico per la ricerca.
    Siamo inoltre disponibili a interviste di natura epidemiologica ma, anche in questo caso, non sappiamo proprio a chi chiedere.
    Nel vostro Istituto è possibile donare x la ricerca il corpo post mortem, sangue,tessuti, materiale genetico e informazioni di natura epidemiologica?
    Può gentilmente mettermi dei link utili a questi scopi?
    Grazie infinite per l’attenzione e per aderire alle battaglie comuni che ho scritto nel precedente commento.

  • Manuela, non deve ringraziarmi, davvero. Farò del mio meglio per metterla in contatto con chi può darle delle risposte; mi prendo qualche giorno di tempo perchè, come sa, non è specificatamente il mio settore quindi devo chiedere ai miei colleghi. Se lo ritiene opportuno la ricontatterò su questa pagina altrimenti in privato se mi fornisce un indirizzo di posta elettronica.

  • Dr. Grignaschi, le sarei grata se rispondesse qui perchè ormai ho detto a diversi conoscenti che si pongono le mie stesse domande e che avrebbero le medesime aspirazioni (di donare i propri corpi e tessuti per la ricerca, sia da morti che da vivi) di seguirla qui e che tra poco saprà indirizzarci.
    grazie e a presto

  • Gentile Dr. Grignaschi, noi del Progetto Penco siamo stati piacevolmente sorpresi nel leggere come dai suoi commenti si evinca una sovrapposizione di intenti con tutte quelle persone di scienza che hanno deciso di donare i loro organi post-mortem. Condividere la battaglia per il finanziamento e lo sviluppo di questo tipo di ricerca significa molto per noi, perché vuol dire condividere un’esigenza di una ricerca migliore, che superi lacune e problemi di quella attuale.
    Siamo certi che molti ricercatori sentano come le sente lei e come le sentiamo noi certe limitazioni e solo uno sforzo congiunto può far giungere ai nostri politici l’urgenza di considerare lo studio dei tessuti post-mortem, come avviene già all’estero, una prossima frontiera dello studio delle malattie umane.
    Saremmo quindi veramente contenti se lei volesse aderire al Progetto
    http://www.progettopenco.org/
    e firmare la petizione in merito https://secure.avaaz.org/it/petition/Presidente_del_Consiglio_e_Governo_in_carica_Ministro_della_Salute_Colmare_il_vuoto_legislativo_per_Donarsi_post_mortem_/?cBkMXgb
    Ci teniamo a ricordare peraltro che normare non significa costringere tutti a fare qualcosa ma permettere, a chi vuole aiutare, di farlo.

  • presumo un po’ di confusione sui cognomi. Non sono intervenuto in questa interessante discussione tra vari amici, Giuliano e Alfredo tra questi anche se con posizioni distanti…ma non sempre ed in particolare sulla comune volontà di trovare metodiche alternative etiche e scientificamente valide
    cordialità
    DT

  • Mi scusi Dr. Tedeschi, sono stata io che erroneamente ho fatto una digitazione sbagliata..Le cose sono andate cosi: stavo rispondendo al Dr. Grignaschi ma ancora avevo fisso in mente il fatto che non mi era andato giù cioè che i Protest avessero prima organizzato e pubblicizzato l’evento dove anche lei era relatore e poi temporeggiato sulla divulgazione dello stesso (che sarebbe stato utile per chi , come, me, essendo lontana, non era potuta venire)e poi addirittura negato..cosa che peraltro avviene spesso perchè prima organizzano le conferenze, poi alle conferenze si vedono le telecamere e poi non si trova traccia on line dei dibattiti (escluso quello a Milano col Dr. Garattini ma forse perchè non lo organizzavano loro?).Pensando a questo fatto che mi innervosisce perchè mi sembra una superficialità poco giustificabile ( e che peraltro, leggendo cosa scrivono sul loro fb potrebbe essere in linea con dichiarazioni che si leggono li’ dove si sostiene che non tutti hanno diritto a parlare /sentire/esprimersi su queste cose cosa che ritengo antidemocratica , saccente e offensiva) mentre scrivevo ho fatto confusione con i cognomi.
    Ringrazio comunque questo errore che mi ha portato a fare, anche se indirettamente la sua conoscenza.
    Spero di vederla in conferenza. a presto e buon lavoro.
    P.s. se per caso anche lei può aiutarmi a chiarire le domande che ho fatto al Dr. Grignaschi (dove posso donare attualmente i miei tessuti, il mio sangue o il mio DNA per la ricerca visto l’anamnesi familiare che ho) le sarei immensamente grata.

  • interessantissimo, ma la domanda sorge spontanea: senza decine di anni di sperimentazione animale, si sarebbero avuti questi risultati? Non è certo una scoperta nata dal nulla, ma un progredire di varie tecniche via via migliorate. In questi casi comunque manterrei una certa cautela. Credo che un giorno potremo fare a meno di SA, grazie all’uso della SA stessa.
    Riguardo alla metodica, sbaglio o in Italia è proibito intervenire sulle staminali embrionali?

    [quote name=”manuela”]Mentre aspetto, certa di fare cosa gradita a quasi tutti linko un articolo molto interessante.
    http://www.repubblica.it/salute/ricerca/2014/10/13/news/svolta_in_ricerca_su_alzheimer_cellule_malate_in_provetta-98004899/%5B/quote%5D

  • Caro/a Fede credo che nessuno possa rispondere alla tua domanda ….purtroppo non si ha modo di dare una sbirciata ad una realtà parallela di un mondo parallelo dove magari,a partire dai primi “scricchiolii” del modello animale si sia passato a finanziare e usare solo ciò che è human based…quindi attualmente non si può tornare indietro ma si può certamente far si che la ricerca diventi efficace e moderna..
    E da qui mi collego alla questione staminali embrionali umane..bisognerebbe aiutare i ricercatori a vincere la battaglia contro l’ipocrisia e il pensiero bigotto e lottare affichè questi preziosi materiali vengano utilizzati massivamente nella ricerca.

    p.s. Dr. Grignaschi si è scordato di me e delle mie domande???? Aveva detto (scritto) che mi avrebbe aiutata a orientarmi…
    aspetto sempre fiduciosa
    😉

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